Nach Ihrer Ausbildung an der Folkwang-Hochschule für Musik Theater Tanz spielte Sibylle Canonica an verschiedenen Theatern, u.a. am Oldenburgischen Staatstheater, Schiller Theater Berlin, Staatstheater Stuttgart, Düsseldorfer Schauspielhaus und an den Münchner Kammerspielen. Von dort wechselte sie an das Residenztheater München. Sie gastierte regelmäßig bei den Wiener Festwochen und Salzburger Festspielen und arbeitete u.a. mit George Tabori, Hans Lietzau, Peter Zadek, Thomas Langhoff, Dieter Dorn, Werner Herzog, Franz Xaver Kroetz, Barbara Frey, Herbert Fritsch, Robert Borgmann, Bernhard Mikeska, Martin Kušej, She She Pop und Michael Thalheimer.
Sibylle Canonica war neben ihrer Bühnentätigkeit außerdem in zahlreichen Kino- und Fernsehproduktion zu sehen, u.a. in Hans-Christian Schmids Nach Fünf im Urwald, in Caroline Links Oscar-nominiertem Film Jenseits der Stille oder in Egon Günthers Film Die Braut als Charlotte von Stein. 2002 wurde Sibylle Canonica für Bella Martha von Sandra Nettelbeck als Beste Darstellerin für den Schweizer Filmpreis, 2012 für den Deutschen Fernsehpreis als Beste Darstellerin im Tatort – Borowski und die Frau am Fenster nominiert. Zuletzt war sie in Frauke Finsterwalders Film Sisi und ich, in Der Pass und in Faltenfrei zu sehen.
Seit 2007 arbeitet Canonica ausserdem mit Musikern u.a. dem Münchner Rundfunkorchester, der/gelbe/klang, Venice Baroque Orchestra, JOCM, Ensemble Modern, und Wittmann/Zeitblom bei Konzerten, Festivals sowie für Rundfunk- und CD-Aufnahmen zusammen.
2023 spielte sie in Il Ritorno / Das Jahr des Magischen Denkens an der Bayerischen Staatsoper.